Źródłem tej choroby jest nadmierna synteza kolagenu i istoty podstawowej tkanki łącznej, co prowadzi do uogólnionego włóknienia skóry właściwej i narządów wewnętrznych. U chorych występują autoprzeciwciała, jak czynnik reumatoidalny, przeciwciała przeciwjądrowe, mające zdolność wiązania dopełniacza, a także kompleksy immunologiczne w surowicy. Niekiedy występują wykładniki odpowiedzi komórkowej wobec niektórych antygenów tkankowych i narządowych, jak np. stymulacja limfocytów pod wpływem DNA i histonu. Choroba często kojarzy się z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, jak zespół Sjógrena lub LED. Zmiany immunomorfologiczne. W biopsji skóry nie stwierdza się zmian. W przypadku zajęcia nerek można stwierdzić kompleksy immunologiczne w pętlach naczyniowych kłębuszków. Diagnostyka immunologiczna ma znaczenie uzupełniające rozpoznanie. Pomocne jest wykrycie PPJ, które zwykle wykazują typ plamkowy fluorescencji lub jąderkowy. Pozwala to odróżnić twardzinę z zajęciem narządów wewnętrznych od postaci ograniczonej do skóry, w której na ogół nie spotyka się PPJ.
