Fenytoina wydala się z moczem i kałem przede wszystkim w postaci metabolitów. W postaci nie zmienionej wydalane jest mniej niż 5% leku. Większość leku jest wydalana z żółcią w postaci metabolitu, który jest ponownie wchłaniany z przewodu pokarmowego i wydalany z moczem. Wydalanie to następuje na skutek przesączania kłębkowego lub wydalania cewkowego. W celu uzyskania utrwalonego stężenia leku w surowicy niezbędne jest wysycanie białek w miejscu wiązania leku. Disulfiram, metylofenidat, chloramfenikol zwiększają zawartość fenytoiny w surowicy. Leki anksjolityczne i neuroleptyki feno-tiazynowe zwiększają jej zawartość w surowicy i mogą wywołać objawy zatrucia. Alkohol zmniejsza stężenie fenytoiny u człowieka i może wywołać napad padaczkowy. Oksacylina zmniejsza wchłanianie i równocześnie stosowana może zmniejszyć ustabilizowane stężenie fenytoiny aż do wystąpienia stanu padaczkowego. Fenytoina zmienia zawartość wielu innych leków we krwi poprzez zmianę wchłaniania lub eliminacji.
