Z pojęciem zależności łączy się ściśle zjawisko zależności krzyżowej. Pod określeniem tym rozumiemy zdolność zapobiegania wystąpieniu objawów abstynencji (a więc i utrzymywania stanu zależności) przy stosowaniu środka innego niż ten, który zależność wywołał. Jest to więc zjawisko pokrewne tolerancji krzyżowej. Występowanie zależności krzyżowej wykorzystywane jest w leczeniu ciężkiej zależności fizycznej: niekontrolowaną zależność wywołaną przez szczególnie niebezpieczne środki (np. ze względu na drogę podania, mutagenność itp.) zastępuje się zależnością kontrolowaną przy użyciu środka stosunkowo mniej niebezpiecznego. Zależność krzyżowa dotyczy przede wszystkim środków należących do tej samej grupy, niemniej dotyczyć ona może również środków należących do różnych grup, np. zależność krzyżowa między etanolem a pochodnymi benzodiazepiny, barbituranami a pochodnymi benzodiazepiny itp.
